Реферат. Как читать медицинские статьи. часть 1Часть 5Часть 6.

Общий алгоритм оценки статьи

Журналы -- зеркало медицинской практики, в котором отражаются самые передовые приемы деятельности. Подобно тому как наблюдая работу хорошего консультанта, врач учится его подходам, способам решения проблем, точно так же, читая журналы, он отмечает для себя методы лечения и диагностики, которым отдают предпочтение специалисты. Медицинские исследования, ориентированные на разработку технологий, позволяющих улучшить существующие результаты лечения, диагностику и предупреждение болезней, называют клиническими. В том смысле, который мы привыкли вкладывать в понятие клиническое исследование, они, в основном, получили развитие после второй мировой войны, хотя известны и гораздо более ранние примеры. Считается, что уже в трудах средневекового ученого, врача и философа Ибн Сины (980-1037 гг.) содержались упоминания о технологии проведения клинических исследований. Клиническое исследование должно быть спланировано так, чтобы принести достоверные и значимые результаты. Общественная полезность получаемых научных результатов является этическим оправданием исследований с привлечением людей в качестве испытуемых. Но если просчеты в методике исследования таковы, что получаемые данные имеют малую достоверность или недостоверны, то риск или даже дискомфорт испытуемых от участия в таком исследовании является этически неоправданным. В целом научные исследования разделяют на поисковые и проверяющие гипотезы. Поисковое исследование (exploratory study) проводится, когда необходимо понять суть проблемы и выработать какие-то идеи, выдвинуть нуждающиеся в проверке гипотезы, установить приоритеты в будущем исследовании, выделить ключевые переменные для дальнейшего изучения, собрать информацию по практическим вопросам выполнения исследований в конкретных направлениях. Поисковое исследование, как правило, очень гибкое в отношении методов, используемых для понимания вопросов и выдвижения гипотез. Выводы поискового исследования носят предварительный характер, многие из них впоследствии не подтверждаются. Исследование, проверяющее гипотезу, (analytical study) подвергает статистической проверке сформулированные до начала исследования гипотезы. Такие исследования позволяют выявить и количественно оценить взаимосвязи между явлениями. Гипотезы о возможных способах лечения возникают в результате любой медицинской деятельности. Основой гипотез могут быть знания о механизмах заболевания, наблюдения проницательных врачей либо результаты поисковых исследований. Гипотезы могут возникать в результате проб и ошибок. Предварительное выдвижение гипотезы, ограничение числа изучаемых сравнений, обязательная проверка связей, выявленных в ходе анализа данных одной группы больных, на другой группе больных придают исследованию проверочный характер. Выводы исследования, проверяющего гипотезу, считаются убедительными. Все исследования на людях разделяют на вмешательства (экспериментальные исследования) и наблюдения (обсервационные исследования). Экспериментальное исследование (experimental study) - заранее спланированное исследование, посвященное изучению влияния одного или нескольких медицинских вмешательств. В экспериментальном исследовании исследователь сам формирует группы и сам оказывает то или иное воздействие. Сравнения могут проводиться между двумя и более группами или внутри одной группы до и после назначения вмешательства. Обсервационное исследование (observational study) - исследование без преднамеренного вмешательства. В обсервационном исследовании исследователь собирает данные без предварительного разделения больных на группы путем простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно. Главное преимущество обсервационного исследования - относительная простота проведения. По соотношению времени изучения интересующих явлений к моменту их развития выделяют проспективные и ретроспективные клинические исследования. Проспективное исследование (prospective study)-исследование, в котором группа, сформированная в настоящее время, прослеживается в будущем (группу наблюдения формируют до того как наступили исходы). Основное достоинство проспективных исследований -- полная определенность наблюдаемой группы, выявляемых состояний, методов обследования и прочих деталей до начала исследования. Вместе с тем это самые дорогостоящие исследования. Ретроспективное исследование (retrospective study) - исследование, которое опирается на информацию о событиях, имевших место в прошлом (исходы наступили до того, как начато исследование). Ретроспективное исследование, естественно, всегда является обсервационным. Такие исследования недороги и позволяют получить большой объем информации в короткий срок. Последнее особенно важно в случае редкого заболевания: при проспективном исследовании на сбор данных уйдут годы. Одним из ключевых моментов клинических исследований является их валидность. Исследование считается валидным, если его структура адекватна цели исследования. Под структурой исследования понимают такое его планирование, которое позволяет получить ответ на поставленные вопросы. Выделяют следующие основные типы структур клинического исследования: описание случая, описание серии случаев, одномоментное исследование, исследование случай-контроль, когортное исследование, клиническое испытание. Описание случая (case report, case study) - наиболее старый способ медицинского исследования, представляет собой подробное изложение данных, полученных путем наблюдения одного или нескольких больных (не более 10). Такие исследования обеспечивают описание необычных проявлений болезни, помогают изучать патогенез и выдвигать гипотезы об этиологии и способах лечения. Описание серии случаев (case series) - обсервационное исследование, в котором представлен количественный анализ (чаще всего описательная статистика) группы больных численностью 10 человек и более. Серия случаев - самый распространенный способ описания клинической картины заболевания. Такие исследования могут давать важные результаты, но это только предварительные, а не окончательные наблюдения. Недостаток такого исследования заключается в отсутствии групп сравнения, а также в том, что случаи изучаются в разные моменты времени и на разных стадиях течения заболевания. Одномоментное исследование (cross-sectional study) - обсервационное исследование, которое рассматривает взаимоотношение между заболеваниями (или иными характеристиками состояния здоровья) и другими изучаемыми переменными в определенной популяции в данное конкретное время (и болезнь, и факторы, ее вызывающие, оцениваются одновременно). Такие исследования относительно просты и недороги. Основной проблемой является неопределенность последовательности событий во времени. Например, если в одномоментном исследовании у 30% больных с инсультом выявлена депрессия, это еще не значит, что у 30% больных с инсультом без депрессии она наступит в будущем. Это может означать, что депрессия предрасполагает к развитию инсульта или же инсульт способствует депрессии, либо что больные с инсультом без депрессии выздоравливают быстрее. Исследование случай - контроль (case control study) - ретроспективное исследование, в котором по архивным данным, воспоминаниям или суждениям пациентов производится сравнение двух групп, в одну из которых отобраны пациенты с определенной патологией, а в другую - лица без нее. При этом сначала производится отбор группы пациентов с изучаемым заболеванием и сходной по остальным признакам группы лиц без этого заболевания. Затем ретроспективно оценивается частота воздействия возможного фактора риска в обеих группах. Полученные данные позволяют рассчитать относительный риск развития заболевания в связи с изучаемым фактором. Исследование случай-контроль обычно применяют для изучения этиологии и клинического течения заболеваний. Такие исследования позволяют выявлять случаи и делать сравнения независимо от распространенности заболевания, кроме того экспериментальную группу можно набирать в специализированных клиниках или из регистров заболеваний, а не искать или ожидать появления случаев в определенной популяции риска. К числу недостатков исследований случай-контроль относят подверженность систематическим ошибкам. Когортное исследование (cohort study) - проспективное обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей, изначально объединенных каким-либо общим признаком (когорту), наблюдают в течение некоторого времени, и сравнивают исходы у тех, кто подвергался и не подвергался действию изучаемого вмешательства или другого фактора, либо подвергался в разной степени. Когорты можно составить в настоящем времени и наблюдать в будущем (concurrent cohort study - параллельное когортное исследование), или же выделить по архивным документам и проследить до настоящего момента (historical cohort study - историческое когортное исследование). Применительно к клиническим вопросам различают когортные исследования риска и прогностические когортные исследования. Риск и прогноз описывают различные явления. Для риска учитываемым событием является возникновение заболевания. Когортное исследование риска называют также исследованием заболеваемости (incidence study), поскольку основным способом оценки является регистрация новых случаев заболевания в течение определенного срока. С точки зрения прогноза рассматривается множество исходов, включая смерть, осложнения, рецидивы, инвалидность, снижение качества жизни. Исследования факторов риска обычно проводятся на здоровых людях, тогда как прогностические факторы (состояния, связанные с конкретными исходами заболевания), по определению, изучаются у больных. Хотя когортные исследования с научной точки зрения предпочтительны, этот подход не всегда можно применить на практике, поскольку такие исследования требуют значительных затрат времени, сил и средств. Клиническое испытание (clinical trials) - экспериментальное исследование эффективности и безопасности медицинских вмешательств (применения новых лекарств, медицинской техники, методов лечения или профилактики). Методология проведения клинических испытаний позволяет получать объективные данные, это аналитическое исследование с рандомизацией испытуемых и ослеплением его участников. Возможность сравнительной оценки результатов клинического испытания обеспечивается разделением его участников на две или несколько групп, сопоставимых по основным прогностическим признакам. Одни группы (экспериментальные или группы лечения) подвергаются разным вмешательствам или разным режимам одного вмешательства. Другие группы (контрольные или группы сравнения), находятся точно в таких же условиях, как и первые, за исключением того, что составляющие их пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству. Во всех группах наблюдают клиническое течение заболевания, и любые отличия в исходах приписывают изучаемому вмешательству. Эффект исследуемого вмешательства сравнивают с отсутствием вмешательства (группа сравнения не находится под медицинским наблюдением), с обычным наблюдением (группа сравнения находится под медицинским наблюдением без какого- либо вмешательства) либо с лечением плацебо. В клинических испытаниях плацебо назначают в группе контроля для того, чтобы маскировать отсутствие вмешательства. Сопоставляемые группы больных должны быть однородны по всем признакам, которые могут оказать влияние на исход заболевания. Это условие выполнимо, если каждый из участников испытания имеет равный шанс попасть как в экспериментальную, так и в контрольную группу. Процедура, обеспечивающая случайное распределение людей в основную и контрольную группу, называется рандомизацией. Задача рандомизации состоит в том, чтобы обеспечить такой подбор больных, при котором контрольная группа отличалась бы от экспериментальной группы только методом лечения. В клиническом исследовании важно скрыть результаты рандомизации. Маскирование или ослепление исследования позволяет исключить влияние субъективных факторов на результаты лечения. Уровень слепых методов исследования может быть различным, и от этого зависит достоверность анализа и интерпретация конечных результатов. При простом слепом методе только пациент не знает, какое именно лечение ему выбрано, при двойном слепом методе этого не знает пациент и исследователь, при тройном слепом методе - не знает пациент, исследователь и статистик в период проведения анализа результатов испытания. При планировании клинических испытаний в зависимости от конкретных условий и целей может быть выбран различный порядок их проведения или дизайн. Для каждого дизайна исследования сегодня сформировались определенные требования к его подготовке, специфические стандарты качества проведения, обработки и представления данных. Чаще всего применяют три варианта дизайна испытаний: * клиническое исследование в одной группе (single group design); * клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design); * клиническое исследование в <<перекрестной модели>> (crossover group design). При проведении клинического исследования в одной группе для всех пациентов используется один и тот же терапевтический режим. При этом на основании полученных результатов возможны лишь наблюдение и оценка динамики заболевания, но не принятие решения о наличии, отсутствии или величине конечного эффекта лечения. Главным недостатком модели исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения. Клиническое исследование в параллельных группах наиболее приемлемый и удобный в практическом отношении дизайн для демонстрации эффекта лечения, так как здесь действуют минимальные ограничения по основной патологии и меньше проблем, связанных с организацией. В этом случае каждый пациент попадает под одну из схем лечения, проходящих испытания. Каждой схеме лечения соответствует своя терапевтическая группа, и все пациенты, отнесенные к той или иной терапевтической группе, получают одинаковое лечение. Несмотря на то, что клинические исследования в дизайне параллельных групп дорогостоящие, продолжительные и требуют большого количества испытуемых, они применяются широко, поскольку являются наиболее объективными в определении эффективности лечения и точными в формулировании выводов. Клиническое исследование в <<перекрестной модели>> позволяет оценить эффекты, как изучаемых лекарственных препаратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Для этого их рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Такой подход обеспечивает более надежное тестирование терапевтического эффекта при меньшей численности пациентов, чем схема параллельного группового анализа. Перекрестные варианты дизайна часто находят свое место при проведении клинико-фармакологических испытаний. В целом они в наибольшей степени удовлетворяют задачам анализа эффективности различных комбинаций активных компонентов в испытаниях на здоровых добровольцах. При планировании клинического исследования важно определить показатели, которые позволят оценить полученный эффект. С позиции эффекта выделяют показатели процесса и показатели результата. Показатели процесса - это всевозможные измерения биохимических, физиологических и прочих параметров, которые как полагает исследователь, играют положительную или отрицательную роль. Показатели результата - это данные, обладающие реальной клинической значимостью. Так, при диабете лечение не может быть оценено по стойкости и величине гипогликемического эффекта; нужно знать, как оно влияет на уровень смертности. Самый блестящий гипогликемический эффект перечеркивается даже небольшим повышением смертности. К сожалению, подмена <<конечных>> результатов (истинных критериев оценки -- клинических исходов) <<промежуточными>> (косвенными критериями оценки вроде снижения уровня глюкозы или холестерина в крови, артериального давления) весьма распространена. Клинические исследования обычно выполняются на выборках пациентов, а не на общей популяции всех лиц с рассматриваемым состоянием. Выборку называют репрезентативной, если каждое свойство (или комбинация свойств) наблюдается в выборке с той же частотой, что и в популяции, из которой она извлечена. О выборке, которая не является репрезентативной, говорят, что она имеет смещение. Когда заключения относительно популяции делаются на основе наблюдений в смещенной выборке, возможны отклонения результатов от истинных значений, называемые систематической ошибкой. Систематическая ошибка может привести к недооценке реального эффекта, его переоценке, выявлению несуществующих взаимосвязей, демонстрации положительных взаимосвязей между факторами вместо отрицательных и наоборот. Источниками систематических ошибок являются несовершенство используемых методов, несоответствие выбранного типа исследования поставленным задачам, неадекватный отбор пациентов для участия в исследовании и влияние третьих переменных (не изучаемых непосредственно). При планировании клинического исследования очень важно определить необходимый размер выборки. Если число пациентов в исследовании невелико, то маловероятно получение статистически значимых эффектов или различий. Это принято называть низкой статистической мощностью исследования. В результате такого исследования небольшой, но клинически значимый эффект может быть не обнаружен. Недостаточное число включенных в исследование больных делает отрицательный результат (ожидаемого эффекта не найдено) неубедительным, недостаточным для негативной оценки лечения, а в случае положительного результата (подтвержден ожидаемый лечебный эффект) делает неопределенной величину полученного эффекта. Бесполезность исследований на малом числе больных делает их неэтичными. В исследовании на большом числе больных необходимо оценивать не только статистическую значимость полученного эффекта, но и его клиническую значимость. Статистически значимо то, что действительно происходит с высокой вероятностью, при этом величина эффекта может быть небольшой. Клинически значимо то, что своими размерами (например, величиной снижения смертности) убеждает врача в необходимости изменить свою практику в пользу нового образа действий. Использование метода доверительных интервалов при представлении результатов клинического исследования позволяет среди статистически значимых эффектов, выделить те, которые сами по себе слишком слабы, чтобы иметь клиническое значение. В последнее время в медицинской литературе широко обсуждается вопрос убедительности доказательств в зависимости от типа исследования, в котором они изучались. Оптимальной формой изучения эффекта лечения служат рандомизированные контролируемые исследования с двойным слепым контролем. Ценность доказательств последовательно снижается в ряду от рандомизированных контролируемых исследований, включающих достаточное количество больных, до описания ограниченного числа больных или отдельных больных без контрольной группы. Совокупность методологических подходов к проведению исследований на людях, оценке и применению их результатов в клинической практике называют научно-доказательной медициной (evidence-based medicine). С позиций научно-доказательной медицины помощь конкретному больному рассматривается в контексте популяции аналогичных больных. Это помогает выбирать наиболее целесообразный путь использования ограниченных медицинских ресурсов для оптимальной помощи возможно большему числу людей. В ряде стран Европейского союза медицинские технологии, не имеющие убедительных доказательств эффективности, из общественных фондов не финансируются, хотя и не запрещаются. Со временем они становятся непопулярными и исчезают сами собой. С примерами использования ненадежной, ненаучной медицинской информации и пациенты, и врачи сталкиваются ежедневно. Научно-обоснованная медицинская практика учит врача искусству критического анализа информации, умению соотнести результаты исследования с конкретной клинической ситуацией. Для современного врача навыки критической оценки столь же важны и необходимы, как, например, умение собрать анамнез болезни. Внедрение научно-обоснованной медицинской практики имеет еще и экономический аспект. Даже в высокоразвитых странах ресурсы, выделяемые обществом на здравоохранение, ограничены. И наиболее эффективно направлять эти ресурсы на развитие методов профилактики, диагностики и лечения, практическая польза которых подтверждена исследованиями, удовлетворяющими критериям научно-обоснованной медицинской практики. Литература 1. Бащинский С.Е. Качество российских научных публикаций, посвященных лечебным и профилактическим вмешательствам // Международный журнал медицинской практики. - 2005. - 1. - С. 32-36. 2. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. - М.: Медиа Сфера, 2001. - 392 с. 3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1999. - 460 с. 4. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. М.: Медицина. - 1985. - 143 с. 5. Мохов О.И., Белоусов Д.Ю. Методология планирования клинических исследований // Качественная клиническая практика. - 2001.-No. 1. 6. Сторожаков Г.И., Малышева Е.А. Оценка методик проведения исследований // Качественная клиническая практика. - 2001.-No. 2. 7. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология (основы доказательной медицины). - М.: Медиа Сфера, 1998. - 345 с. 8. http://www.cochrane.ru/cochrane/glossary.htm

Испытания методов лечения и профилактики заболевания.

Клиницисты прибегают к различным источникам информации с целью повышения квалификации и использования современных достижений науки в своей практике. Перед врачом возникает вопрос о том, насколько надежны почерпнутые им сведения и будут ли они полезны для его больных. Поэтому, чтобы основывать свои решения на данных литературы, он должен владеть методами оценки качества клинической информации и уметь правильно ее интерпретировать. Для оценки новых методов лечения могут быть применены два основных вида исследования. Допустим, что новый метод позволяет получить высокий процент излечения больных, страдающих заболеванием, до того неизлечимым. В этом случае доказать его эффективность легко путем оценки результатов лишь в одной группе больных без сопоставления с контролем. Такое неконтролируемое клиническое испытание возможно только в исключительных случаях. Например, чтобы выявить эффективность стрептомицина при туберкулезном менингите, аппендэктомии при остром аппендиците, инсулина при сахарном диабете, не нужна была строгая методика. Однако новые методы лечения, обеспечивающие такой очевидный клинический эффект, появляются чрезвычайно редко. По этой причине неконтролируемые клинические испытания применяются в основном при изучении новых лекарственных препаратов на этапе установления их максимальной дозы, побочных и токсических проявлений, активности и спектра действия (так называемые фазы I и II испытания лекарственных препаратов), а также в тех случаях, когда, по предварительным данным, ожидается резкое повышение эффективности лечения. Как правило, новая методика лечения позволяет лишь на несколько процентов повысить клинический эффект, что затрудняет объективное его выявление. В этих случаях, чтобы избежать ошибок, необходимо применять тонкие и чувствительные -- контролируемые -- методы исследования. Контролируемое клиническое испытание -- это проспективное исследование, где сопоставляемые группы получают различные виды лечения: больные контрольной группы -- стандартное (обычно лучшее по современным представлениям), а больные опытной группы -- новое лечение. Одно из обязательных условий надежности исследования -- сопоставимость сравниваемых групп. Очень часто в публикуемых исследованиях нарушается этот важнейший принцип. Например, группы несопоставимы, если в одну из них включаются больные, леченные новым методом, а в другую -- отказавшиеся от него. Согласие больного подвергнуться лечению новым методом зависит от типа нервной деятельности, степени выраженности заболевания, общего состояния, возраста и прочих факторов, которые могут иметь прогностическое значение. Иногда сопоставляются результаты нового метода лечения, проводимого в одной клинике, с эффективностью стандартного способа лечения, используемого в других лечебных учреждениях. В этом случае неоднородность групп еще больше увеличивается за счет различий в технической оснащенности и квалификации кадров, использования разных вспомогательных лечебных методов и прочего. Примерно такими же недостатками характеризуется метод так называемого "исторического контроля", когда сопоставляются результаты лечения до внедрения нового метода с эффективностью современного лечения, т.е. сравнивают специально подобранную для применения нового метода лечения группу больных с неподобранной группой "прошлого". При этом не исключено и то, что в последние годы стало возможным успешно лечить ранее неизлечимых больных, улучшились диагностические методы, усовершенствованы клинические и морфологические классификации, изменились уход, вспомогательная терапия и сроки наблюдения за больными. Таким образом, важнейшее условие, обеспечивающее надежность контролируемого исследования -- это однородность групп больных по всем признакам, которые влияют на исход заболевания. Учитывая наличие множества взаимосвязанных факторов, определяющих прогноз, а также "скрытых" (неизвестных в настоящее время) или неизмеряемых прогностических факторов, достичь сопоставимости групп наблюдения в наиболее полном объеме можно только при использовании метода случайного распределения пациентов на группы. Этот метод называется рандомизацией (random -- случайный). Такое распределение не может быть достигнуто беспорядочным отбором без предварительного научно обоснованного плана, который должен обеспечить каждому больному, включенному в исследование, равную вероятность получения альтернативного лечения. Истинная рандомизация предполагает обязательное соблюдение двух условий: во-первых, непредсказуемый характер распределения больных на группы (исследователь не может предугадать, в какую группу попадет следующий больной), во-вторых, исследователь, проводящий набор больных, не должен знать, в какие группы попадают пациенты ("слепой отбор"). Методы, при которых больных распределяют в порядке поступления то в опытную, то в контрольную группу, или отбирают по буквам алфавита, по нечетным и четным дням включения в исследование или дате рождения, не относятся к истинной рандомизации. При таком отборе врач заранее знает, какому методу лечения должен подвергнуться очередной больной и может предвзято включить его в "правильную" группу. В последние годы, благодаря широкой пропаганде рандомизированных испытаний в зарубежной и отечественной литературе, термин "рандомизация" стал использоваться авторами публикаций без достаточных оснований, в качестве "магического заклинания" для придания исследованию научного веса и во избежание последующей критики. В результате появляются малонадежные исследования, не только компрометирующие саму идею рандомизации, но и засоряющие литературу противоречивыми данными. Упоминание о процессе рандомизации не означает правильного ее проведения; гораздо чаще, чем можно было бы ожидать, рандомизация проводится неправильно. По данным K.F. Schultz et al. только 9 -- 15% статей в медицинских журналах содержат адекватное описание процесса рандомизации. При большом числе наблюдений рандомизированные исследования, как правило, приводят к сопоставимости групп, а при небольшом однородность достигается не всегда. Для повышения эффективности рандомизации применяется предварительная стратификация (stratum -- слой, пласт). Суть стратификационной рандомизации заключается в том, что распределение вариантов лечения осуществляется в однородных группах больных, сформированных по ведущим прогностическим признакам. Чем меньше будут отличаться между собой больные в пределах такой группы и чем больше различия между группами при правильном выборе признака стратификации, тем надежнее результаты исследования. Вывод о существенности различий в эффекте лечения можно делать лишь при однородности сопоставляемых групп по важнейшим прогностическим факторам, которая проверяется специальными методами. К сожалению, во многих исследованиях под "несущественностью" различий в распределении таких факторов понимают лишь отсутствие статистически достоверных различий. Между тем очевидно (и это легко проверить), что влияние прогностического фактора на результат сопоставления определяется не столько частотой его встречаемости в отдельных лечебных группах, сколько "прогностической силой". "Сильный" в прогностическом отношении фактор может оказать большее влияние на результат сопоставления двух методов лечения (даже при статистически недостоверном различии его частоты в сравниваемых группах), чем значительно различающийся по частоте, но "слабый" в прогностическом отношении фактор. Однако необходимо помнить, что несопоставимость групп наблюдения может возникнуть и после рандомизации, если не все больные будут в дальнейшем участвовать в исследовании, например из-за ошибок диагностики, побочных эффектов лечения, серьезных проявлений других заболеваний, отказа продолжать лечение или перехода в другую лечебную группу. В публикации должна быть предусмотрена возможность оценки таких вариантов. Один из способов минимизации возможных ошибок -- проведение анализа в группах, исходя из допущения, что все больные получили лечение, предписанное при рандомизации (intention-to-treat analysis). Такой "консервативный" подход уменьшает вероятность ложноположительного результата, т.е. выявления эффекта лечения, когда он на самом деле отсутствует. Кроме того, считается, что если более 80% из включенных больных наблюдались до конца исследования, его результаты могут быть достаточно надежными. Систематическое отклонение результатов от истинных значений может возникать на любой стадии исследования вследствие дефектов его планирования, организации и проведения. Такой процесс называется смещением, или систематической ошибкой (bias). Искажение результатов может быть обусловлено и случайностью. Случайность приводит к отклонению результата в любую сторону от истинного. Смещение и случайность не взаимоисключают друг друга. Для снижения вероятности случайного результата в исследование должно быть включено достаточное число наблюдений. Достаточность определяется предполагаемыми различиями в эффекте лечения между опытной и контрольной группами, видом статистического показателя эффекта лечения (частоты, средние величины) и соотношением между числом больных в опытной и контрольной группах. При одной и той же степени точности необходимое число наблюдений будет значительно меньше при использовании в качестве оценки эффекта лечения средних величин, чем при использовании частотных показателей, а при равных по численности группах меньше, чем при различных. Чем больше ожидаемое различие в эффекте между опытной и контрольной группами, тем меньше необходимое число наблюдений. Достоверность различий при использованной в конкретном исследовании численности групп наблюдения определяется значением р, которое, как правило, задается величиной 0,05 или менее. При планировании клинического испытания нередко становится очевидной невозможность сбора рассчитанного количества наблюдений в одном учреждении в предполагаемые (разумно сжатые) сроки. Выход из этого положения авторы обычно находят в организации кооперированных исследований. Кооперированное исследование -- это система научных, научно-организационных и практических мероприятий, проводимых по единой программе и методике одновременно в нескольких научно- исследовательских и практических учреждениях с тем, чтобы в приемлемые сроки собрать надежную и необходимую для получения статистически достоверных результатов информацию. При описании результатов таких исследований важна информация о стандартизации методов их организации, проведения, терминологии, оценки эффекта лечения, чтобы иметь представление о сопоставимости данных, полученных в разных учреждениях. При оценке нового метода лечения анализу должны быть подвергнуты все виды и степень выраженности эффектов, случаи безуспешного лечения, а также разнообразные побочные явления. Основными критериями оценки эффективности должны быть клинически важные результаты или исходы лечения, например, выздоровление, продолжительность и качество жизни, частота возникновения отдаленных осложнений, степень трудовой, медицинской и социальной реабилитации, продолжительность жизни без рецидивов и т.д. Нередко в качестве критериев оценки эффективности вмешательства используют так называемые "суррогатные" исходы. Под суррогатным исходом в клинических испытаниях понимают лабораторный или выявляемый при физикальном исследовании показатель, заменяющий клинически значимый результат лечения. При этом предполагается, что изменения этого показателя в ходе лечения должны отразиться и на клинически значимом исходе. Например, при исследовании эффективности профилактики остеопороза суррогатным исходом будет изменение плотности костей, клинически значимым -- снижение частоты переломов; при изучении эффекта гипохолестеринемических препаратов суррогатный исход -- снижение уровня холестерина крови, клинически значимый -- снижение смертности и заболеваемости инфарктом миокарда. К сожалению, суррогатные исходы далеко не всегда коррелируют с клинически значимыми и об этом надо помнить при оценке результатов исследований. Наконец, для анализа данных авторы должны применять адекватные статистические методы. Например, для оценки выживаемости оптимальными статистическими методами являются подходы, основанные на принципе построения таблиц доживания, методы Каплана -- Мейера, пропорциональных рисков Кокса и другие регрессионные модели, показатели абсолютного и относительного риска; для выявления существенности различий между сопоставимыми кривыми выживаемости -- тест Вилкоксона -- Гехана, обобщенный показатель кси-квадрат, критерий logrank, тест на направленность прогноза. Неправильная оценка статистической достоверности информации часто приводит к игнорированию клинически важных сведений и принятию во внимание клинически бесполезных данных. Значительно увеличив число наблюдений, авторы могут доказать наличие даже столь небольших различий, которые не имеют клинического значения. Поэтому важно понимать, что статистическая достоверность -- это не синоним клинической значимости результатов исследования. Врачу важно знать, насколько опубликованные данные могут быть полезными для его больных. Для этого нужно решить вопрос, сопоставима ли группа больных, включенных в исследование с теми пациентами, к которым лечение собираются применить (так называемая "внешняя обоснованность", или "обобщаемость" исследования). Поэтому в рассматриваемой публикации необходимо обратить внимание на факторы, определяющие госпитализацию больных в учреждение-организатор исследования, на условия отбора, регламентирующие клинико- морфологический диагноз и стадию болезни, критерии включения и исключения больных из исследования. Важно помнить, что помимо специфических для данного исследования критериев, как правило, вводят и другого рода ограничения: возраст, медицинские противопоказания к диагностическим и/или терапевтическим мероприятиям, некоторые виды предшествующего лечения, а иногда и отдаленность места жительства больного. При окончательном принятии решения о возможности использования рекомендуемого метода лечения врач должен отдавать себе отчет, насколько выводы исследования согласуются с современными биомедицинскими представлениями, а также быть уверенным, что назначает своим больным новое лечение не потому, что, по мнению исследователя, оно должно быть эффективным, а потому, что оно в действительности имеет преимущество перед традиционными методами. В данной статье внимание практических врачей привлечено к общим принципам оценки качества и надежности результатов клинических исследований. Возможность использования этих рекомендаций зависит также от убежденности авторов научных публикаций в том, что форма представления данных в статье влияет на принятие решения врачом о практическом применении результатов исследования. Планируя и в дальнейшем развивать тему этой публикации, мы исходим из того, что умение извлечь из обильного числа научных источников полезную для практики информацию формирует врача, обладающего серьезным профессиональным преимуществом перед коллегами. ________________________________________ Литература 1. Schultz K.F., Chalmers I., Altman D.G., Grimes D.A., Dore C.J. The methodologic quality of randomisation as assessed from reports of triаls in specialist and general medical journals. Online J Clin Trails 1995 (doc N 197).

Практические рекомендации и протоколы
Обычно инициаторами клинических рекомендаций (guidelines) выступают профессиональные врачебные ассоциации или правительственные организации, образующие экспертные группы, в задачу которых входит изучение всей доступной литературы по определенному вопросу, ее критическая оценка с применением соответствующих современных принципов и формулирование четких рекомендаций. Будучи внедренными в практику, хорошо составленные клинические рекомендации обеспечивают, помимо прочего, колоссальный экономический эффект, о чем свидетельствуют, например, отчеты американского Агентства по политике в области здравоохранения и научных исследований (АНСРR). Создание современных клинических рекомендаций - очень непростая задача, требующая колоссальных организационных усилий, методической подготовки и солидного финансирования. Международный журнал медицинской практики будет регулярно публиковать клинические рекомендации по важнейшим вопросам клинической медицины, подготовленные Американской Коллегией врачей (American College of Physicians). Цель публикаций -- обсудить возможность применения этих рекомендаций в российских условиях, стимулировать процесс разработки и внедрения аналогичных российских рекомендаций, объединив усилия всех лиц и организаций в их практической реализации. Мы глубоко уверены в том, что внедрение современных клинических рекомендаций в практику наших врачей существенно повысит эффективность здравоохранения. Формирование базы данных систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований. Это направление активно развивается в рамках Cochrane Collaboration -- международного содружества ученых, поставивших своей целью выявлять, систематизировать и обобщать результаты всех когда-либо опубликованных рандомизированных контролируемых исследований. Работа эта далеко не закончена, база данных постоянно пополняется за счет вновь опубликованных рандомизированных контролируемых исследований. В ней появляются новые тематические разделы. С помощью специальной методики (мета-анализа) ученые суммируют данные, полученные в ходе разных исследований по одной проблеме. В результате такого синтеза информации удается объективно, на основе статистических выкладок, оценить степень полезности различных лечебных, диагностических и профилактических вмешательств. Строгий научный подход к отбору и синтезу информации отличает систематические обзоры от обычных литературных обзоров, публикуемых в медицинских журналах. Последние, как правило, страдают субъективизмом, поскольку авторы не ставят своей задачей анализ и критический разбор всех исследований по проблеме, а скорее, наоборот, подбирают литературные источники таким образом, чтобы подтвердить или опровергнуть определенную точку зрения. По этой причине научно- доказательная медицина не рассматривает обычные литературные обзоры в качестве надежных источников информации. К настоящему моменту Cochrane Collaboration располагает достаточно полными базами данных по беременности и перинатальному периоду, сахарному диабету, инсульту и ряду других заболеваний. Эти базы данных уже распространяются на различных электронных носителях (дискетах, компактных оптических дисках), а в ближайшем будущем - и через Интернет. Международный журнал медицинской практики будет постоянно информировать своих читателей о деятельности Cochrane Collaboration. Для верификации целесообразности включения медицинских технологий в клинический протокол эксперты должны оценить убедительность имеющихся научных доказательств их эффективности. Работа экспертов-разработчиков по оценке убедительности доказательств предполагает наличие знаний современных методов организации, построения и проведения научных исследований, статистической обработки данных, навыков критического анализа медицинской литературы, умения работать с электронными носителями информации, в том числе размещенными в сети Интернет. Для каждой медицинской технологии, включаемой в протокол, эксперты проставляют (указывают) степень убедительности доказательств (рекомендаций). При этом они используют унифицированную шкалу оценки убедительности доказательств: A. Доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению. B. Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение C. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств D. Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного лекарственного средства в определенной ситуации E. Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить лекарственное средство или методику из рекомендаций Для оценки степени убедительности имеющихся доказательств разработчикам необходимо провести поиск научных исследований по проблеме, оценить качество их организации и построения, достоверность полученных результатов. При этом экспертам следует ориентироваться на соотношение между степенью убедительности доказательств и типом научных исследований, в которых данные доказательства были получены (см. Таблица 4). Таблица 4 Соотношение между степенью убедительности доказательств и видом научных исследований Шкала Степень убедительности доказательств Соответствующие виды исследований A Доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению * Высококачественный систематический обзор, мета-анализ. * Большие рандомизированные клинические исследования с низкой вероятностью ошибок и однозначными результатами. В Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение * Небольшие рандомизированные клинические исследования с неоднозначными результатами и средней или высокой вероятностью ошибок. * Большие проспективные сравнительные, но нерандомизированные исследования. * Качественные ретроспективные исследования на больших выборках больных с тщательно подобранными группами сравнения. C Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств * Ретроспективные сравнительные исследования. * Исследования на ограниченном числе больных или на отдельных больных без контрольной группы. * Личный неформализованный опыт разработчиков.
Существуют также медицинские технологии, которые на настоящем этапе развития медицинской науки не имеют альтернативы и являются общепризнанно полезными в определенных клинических ситуациях. Проверять их в контролируемых научных исследованиях не этично, поскольку лишение возможности получить подобное вмешательство по согласованному мнению в значительной степени ущемляет интересы больного (примером подобного вмешательства является использование нитроглицерина для купирования приступов стенокардии). Включение подобных услуг в протокол, естественно, является обоснованным, при этом эксперты ставят уровень доказательств А* (пометка * означает - лучшая практика, рекомендованная на основе клинического опыта разработчиков; не имеет альтернативы). Степень убедительности доказательств (А, В, С) проставляется при описании характеристик и алгоритмов выполнения медицинских технологий (в том числе, лекарственных средств). Желательным является указание степени убедительности доказательств по всем рекомендациям, включая диетические назначения, режим труда и отдыха, уход и т.п. При отсутствии доказательств, подтвержденном результатами поиска, эксперты разработчики могут внести услугу или лекарственное средство в протокол, руководствуясь каким-либо иным обоснованием (например, личным опытом), при этом должен быть достигнут консенсус экспертов по поводу целесообразности включения данной услуги (лекарства), и в тексте протокола проставлена низкая степень убедительности имеющихся доказательств - уровень убедительности доказательств С. В случаях, когда необходимо ограничить использование какой-либо медицинской технологии как нецелесообразной (неэффективной или опасной) разработчики могут в тексте протокола обозначить технологию с отрицательным комментарием как не рекомендованную к применению и проставить уровень убедительности рекомендаций D или E. Традиционное использование медицинских технологий в практике, мнение эксперта или группы экспертов, личный опыт разработчиков не являются убедительным обоснованием для включения услуги или лекарственного средства в протокол. Не могут также рассматриваться как доказательства целесообразности включения медицинских технологий в клинический протокол факт их наличия в других протоколах, клинических рекомендациях, руководствах, учебниках, монографиях и т.п., в т.ч. международных и зарубежных. Целесообразность включения медицинских технологий в протокол должна быть подтверждена ссылкой на первичные материалы, т.е. результаты научных исследований. Клинические рекомендации (руководства), в которых указана степень убедительности доказательств, могут служить полезным источником информации о наличии исследований по той или иной проблеме и использоваться разработчиками для поиска и анализа доказательств. Заключение о степени убедительности доказательств может быть сделано разработчиками только после проведения минимального поиска, включающего: * Кокрановскую библиотеку. * Библиотеку <<Клинические доказательства>> (Clinical Evidence). * MEDLINE. При представлении проекта протокола разработчики дают конкретные ссылки на источники сведений об эффективности, безопасности и др. характеристиках технологий с указанием авторов, названия материалов и выходных данных; при необходимости может быть затребована копия работ. При отсутствии убедительных доказательств целесообразности включения медицинской технологии в Клинический протокол, разработчиками могут быть инициированы научные исследования. Результаты анализа доказательств, проведенного при разработке протоколов, могут стать основой планирования научных работ в различных областях медицины. Источники: D.Sackett, B.Haynes, G.Guyatt и P.Tugwell. Clinical Epidemiology: А Basic Science for Clinical Medicine. 2nd ed. Boston, Mass.:Little Brown, 1991. Боборыкин B.M., Нугманова Д.С. Гипербарическая оксигенация. Материалы Национальной конференции Казахстана по качеству медицинской помощи, 15 -- 16 мая, 1996;77-80. Лисицын Ю.В., Нугманова Д.С. Лазерная терапия. Материалы Национальной конференции Казахстана по качеству медицинской помощи, 15 -- 16 мая, 199б;61-76. R.Fletcher, S.Fletcher, E.Wagner. Clinical Epidemiology. The Essentials. 3rd ed., Baltimore, MD.: Williams and Wilkins, 1996. S. Tillinghast. Russia chooses life: a programm to reverse the drastic decline in health and life expectancy of the Russian people. In press, 1996. Epstein A.E., Hallstrom A.P., Rogers W.G. et al. Mortality following ventricular arrhythmia supression by encainide, flecainide and moricizine after myocardial infarction. The original design concept of the Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST). JAMA 1993;270:2451-5. Lie KI, Wellens HJ, van Capelle FJ, Durrer D. Lidocain in the prevention of primary ventricular fibrillation: a double-blind, randomized study of 212 consecutive patients. N Engl J Med 1974;291:1324. Antman ЕМ, Lau J, Kupelnick В, Mosteller F, Chalmers TC. A comparison of results of meta-analyses of randomized trials and recommen dations of clinical experts: treatment of myocardial infarction. JAMA 1992;268:240-248. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-Based Medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992:268:2420-2425. B.Haynes, C.Murlow, E.Huth, D.Altman, M.Gardner. More informative abstracts revisited. Ann Intern Med 1990;113:69-76. http://www.spruce.ru/sanatori/standard/technology/technology_5.html

http://groups.google.ru/group/Jalalov/msg/2aa26cd7304cbe58?hl=ru&